阿尔茨海姆病最新进展
AD如何诊断？
完全确诊AD需要死后对大脑进行病理检查。但目前采用一系列综合方法进行生前诊断可以达到95%的准确度，包括详细询问病史和对认知功能进行神经心理测试。需排除其他原因导致的痴呆，如甲状腺功能低下、缺乏维生素、感染、肿瘤和抑郁。还要鉴别AD和其他神经退行性痴呆，包括额颞叶痴呆、Lewy体痴呆和克雅病。脑成像和脑脊液检查有助于鉴别诊断。AD患者做MRI检查常有学习记忆相关脑区的萎缩，以及葡萄糖代谢降低，PET检测异常蛋白沉积（Aβ）时发现对同位素标记配体摄取增高。CNS异常包括Aβ肽降低及tau蛋白水平增高。
AD带来的问题有多严重？
非常严重！这是因为人们的寿命越来越长，而老龄是AD的主要危险因素。AD学会估计，如果没有有效的预防措施，到2050年美国的AD患者会由目前的500万增加到1100~1600万，全世界AD患者则由目前的2600万增加到1亿以上。这将对医疗卫生系统造成严重负担，因为AD病程长、对患者功能破坏大，且花费巨大。
AD的病因是什么？
AD病因很多。许多证据提示，包括AD在内的神经退行性疾病与神经系统内有害蛋白的异常聚集有关。AD相关的包括Aβ，载脂蛋白E（apoE），微观相关蛋白tau和突触前蛋白synuclein，后者与帕金森病也有关系。在正常人大脑和其他器官中，淀粉样前体蛋白（APP）由β分泌酶和γ分泌酶剪切，从而产生Aβ，但它很快从脑内清除。如果产生过多或清除途径障碍导致其浓度增高，Aβ就会聚集形成寡聚体、原纤维、纤维及淀粉样斑块。Tau和synuclein也会聚集形成神经元内的包含体，分别称为神经原纤维缠结和Lewy小体。淀粉样斑块和神经原纤维缠结是AD的标志性病变，有些患者脑内也有Lewy小体。
这些病变如何导致认知障碍？
这是目前的研究热点。通常认为，Aβ和tau引起神经网络活动异常，损害维持学习、记忆和其他认知功能的神经突触。最终在兴奋性毒性（过度刺激神经元上的递质受体）、钙紊乱、炎症、能量和生长因子缺乏作用下，敏感的神经元发生萎缩、死亡。apoE4与Aβ和tau的异常聚集有关，还可能损伤线粒体和其他细胞骨架。Aβ、tau、apoE和synuclein与其他分子相互作用，影响多种神经活动和存活的信号转导途径。转基因鼠和其他实验模型已被用于研究这种复杂的关系，并鉴别与AD发生发展相关最重要的生化级联信号。
AD会遗传吗？
是的，少数早发AD患者（可能<1%）的病因与一些常染色体显性遗传的基因突变有关，这些基因编码APP、早老素1和2（PS1, 2）等参与Aβ生成的蛋白。早老素是γ分泌酶复合体的酶中心。与多数AD最为相关的基因危险因素是APOEε4，它编码apoE4。apoE中较多的apoE3和较少的apoE2是AD的保护因素。超过60%的高加索AD患者携带至少一个APOEε4基因。其他已明确与AD有关的基因变异包括，其他载脂蛋白基因、clusterin (apoJ)、胞内转运蛋白PICALM和补体成分（3b/4b）受体1，它们可影响Aβ水平、突触功能及炎症。
非遗传因素有哪些？
AD危险因素还可能包括低教育程度、严重头部创伤、脑血管疾病、糖尿病和肥胖。但目前尚不清楚避免这些因素是否可以减少AD发生，特别是对于那些有危险基因的人群。AD的发生可认为是危险基因与其他疾病基因和环境因素相互作用的结果。一个健康人可因为PS1突变而早期发生AD，也可能因为携带两个APOEε4基因，还可能因为携带一个或多个不太危险的基因但有超重或糖尿病的情况。
老龄和AD的关系如何？
老龄是AD最重要的危险因素。即使是AD最危险的常染色体显性遗传突变，在四五十岁之前通常也不会导致明显的病变。有几个机制可以保护年轻的大脑不发生AD，包括高水平的生长因子，好的能量代谢和有效的蛋白质错误折叠清理机制和细胞修复。这些保护机制的丧失有助于AD的发展。老龄也增加了肥胖，糖尿病和动脉粥样硬化，这可能通过代谢和血管机制促进AD的发生。炎症可能是这些因素的共同途径，因为免疫细胞，特别是巨噬细胞和小胶质细胞、星形胶质细胞，其炎症活性随着老龄而增加。其中有些活性增加是有益的，有些则可能导致老龄相关疾病如AD。
有没有合适的治疗方法？
目前AD药物主要有三类：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；治疗抑郁和行为异常类的药物。AD脑内乙酰胆碱水平下降，抑制其降解酶乙酰胆碱酯酶，可提高胆碱能神经传递。过度刺激谷氨酸受体而导致的兴奋毒性与AD相关，因此阻止这些受体可作为治疗措施。几项临床试验显示，抑制乙酰胆碱酯酶或NMDA受体对AD有一些改善，虽然这些作用很小，也不能根治或逆转AD。
改变饮食和生活方式有作用吗？
通常认为采取健康的饮食和生活方式以避免高胆固醇和高血压可能有助于预防AD，因为血管性疾病和AD有一定关联。经常锻炼身体可增加大脑的记忆脑区的生长因子。流行病学研究表明，社会参与和思维活跃也能降低AD风险。在小鼠模型中，活动增加和丰富环境可防止或延缓AD样症状的发生。但是，在这些研究中对照组的条件都相对较差，这可能夸大了“丰富环境”的益处。
有其他的治疗方法吗？
我的观点是，目前最重要的事情是将AD患者及其亲属加入经仔细设计、有良好对照的前瞻性临床试验。增加临床试验中AD患者和健康老年人的比例十分重要。相反，不推荐所谓“饮食疗法”、效果未经证实的OTC药物和草药。The claims to fame for these compounds are notoriously transient. They've also added a troublesome burden of confounding variables ('noise') among trial subjects and complicate the task of designing informative clinical trials.（总之是这些化合物疗效不确定，临床试验不严谨的意思，不会精确翻出来）
为什么多数药物临床试验都失败了？
有多种原因。在某些情况下，试验表明药物靶标没有针对关键的致病机制。还有一些情况是，药物可能会阻止一个致病途径，但整体效益可能很小，因为在这种多因素疾病中其他的致病机制仍然在起作用。例如，在最近的一个抗Aβ制剂试验中，APOEε4基因携带者有更多的副作用，且治疗效应也不如非携带者。评估药物是否会影响最相关的指标也很困难。大量证据表明，Aβ寡聚物对突触和认知功能的损害比淀粉样斑块更大。斑块数量可通过放射成像方法测定，但在患者上无法测定Aβ寡聚物水平，因此不能确定抗Aβ治疗是否能降低有害的Aβ寡聚物水平。治疗失败也可能是由于“太少，太迟”。AD可以不知不觉的进展多年。我的一些同事认为，即使是所谓的AD早期临床阶段，其实已经到了脑功能无法逆转的进展期了。
有逆转AD的可能吗？
这部分依赖于脑的可塑性，虽然AD相关因素如Aβ和apoE4损害了脑的恢复机制，但脑的可塑性仍远高于其他器官。另一方面，去除这些因素可能会恢复其强大的修复机制，从而修复或有助于绕过被破坏的神经回路，使实现功能恢复成为可能。很多人在各种原因导致的神经损伤后都表现出良好的神经功能恢复。因此需要进行实验以研究在消除再生的抑制因素后，AD损伤的大脑是否有类似的恢复功能。
干细胞治疗可用吗？
干细胞治疗的设想是基于干细胞可能代替损毁的神经元。但对于AD仍有挑战，因为该病影响不同脑区的多种神经元。目前还不清楚干细胞能否被诱导分化为这些种类的细胞，以及这些细胞能否有效的整合入被破坏的神经环路中，特别是在AD这种充满有害蛋白和炎症介质的不良环境中。消除有害因素有助于再生和修复。干细胞的当前效应是作为AD多病因研究的模型。目前可以从患者皮肤细胞中分离多能干细胞，并使之分化为神经元或其他脑细胞。比较这些细胞模型可能有助于鉴别不同患者中的致病因素和调节基因。
预防是可行的吗？
预防性治疗应该在AD首个症状出现前数年就开始。进行这么长时间治疗，要求药物有最小的不良反应，以及能鉴别具有显著危险因素的人群。虽然有一些研究进展，但我们目前还没有可靠的早期生物标志物。现在正在进行一项AD神经成像研究，以确定测量脑容量改变、脑内葡萄糖代谢和淀粉样沉积，脑脊液Aβ和tao水平是否有助于鉴别高危人群。血浆蛋白组学研究已揭示一些可能用于AD早期诊断的蛋白“指纹”。虽然全基因组测序作为常规筛查手段还未实现，但筛查已知的显性遗传突变如APP, PS1, PS2和APOEε4是非常有意义的。
每个人都要进行基因检测吗？
需要从多方面进行考虑，包括家族史、对生活的期望及对预防疾病的期望。如果家族中曾有早发AD病例，且准备要孩子，那么进行AD相关的常染色体显性遗传突变检查是恰当的。总之，AD基因检查需要在有经验的医生和遗传学顾问的建议下才可进行。很多临床医生不建议进行APOEε4和其他易感基因筛查，因为虽然这些基因是危险因素，但有些携带者并不发生AD。由于缺乏有效的预防措施，因此确定某人的发病风险也没有很大的意义，虽然这对于我们战胜疾病有一定帮助。
我们还有希望吗？
当然有的。随着我们对AD机制认识的深入，将开发出针对病因而不是症状的药物，一些这样的药物已经开始了临床试验，更多的则在研发之中。应用基因组和蛋白组学大规模鉴定危险因素特征使得我们可以鉴别不同类型的患者对哪些药物反应最好。选择最具代表性的患者可以提高临床实验的效率，并有助于提供长期保护性治疗策略的指导。
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