阿爾茨海姆病最新進展
AD如何診斷？
完全確診AD需要死后對大腦進行病理檢查。但目前采用一系列綜合方法進行生前診斷可以達到95%的準確度，包括詳細詢問病史和對認知功能進行神經心理測試。需排除其他原因導致的癡呆，如甲狀腺功能低下、缺乏維生素、感染、腫瘤和抑郁。還要鑒別AD和其他神經退行性癡呆，包括額顳葉癡呆、Lewy體癡呆和克雅病。腦成像和腦脊液檢查有助于鑒別診斷。AD患者做MRI檢查常有學習記憶相關腦區的萎縮，以及葡萄糖代謝降低，PET檢測異常蛋白沉積（Aβ）時發現對同位素標記配體攝取增高。CNS異常包括Aβ肽降低及tau蛋白水平增高。
AD帶來的問題有多嚴重？
非常嚴重！這是因為人們的壽命越來越長，而老齡是AD的主要危險因素。AD學會估計，如果沒有有效的預防措施，到2050年美國的AD患者會由目前的500萬增加到1100~1600萬，全世界AD患者則由目前的2600萬增加到1億以上。這將對醫療衛生系統造成嚴重負擔，因為AD病程長、對患者功能破壞大，且花費巨大。
AD的病因是什么？
AD病因很多。許多證據提示，包括AD在內的神經退行性疾病與神經系統內有害蛋白的異常聚集有關。AD相關的包括Aβ，載脂蛋白E（apoE），微觀相關蛋白tau和突觸前蛋白synuclein，后者與帕金森病也有關系。在正常人大腦和其他器官中，淀粉樣前體蛋白（APP）由β分泌酶和γ分泌酶剪切，從而產生Aβ，但它很快從腦內清除。如果產生過多或清除途徑障礙導致其濃度增高，Aβ就會聚集形成寡聚體、原纖維、纖維及淀粉樣斑塊。Tau和synuclein也會聚集形成神經元內的包含體，分別稱為神經原纖維纏結和Lewy小體。淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結是AD的標志性病變，有些患者腦內也有Lewy小體。
這些病變如何導致認知障礙？
這是目前的研究熱點。通常認為，Aβ和tau引起神經網絡活動異常，損害維持學習、記憶和其他認知功能的神經突觸。最終在興奮性毒性（過度刺激神經元上的遞質受體）、鈣紊亂、炎癥、能量和生長因子缺乏作用下，敏感的神經元發生萎縮、死亡。apoE4與Aβ和tau的異常聚集有關，還可能損傷線粒體和其他細胞骨架。Aβ、tau、apoE和synuclein與其他分子相互作用，影響多種神經活動和存活的信號轉導途徑。轉基因鼠和其他實驗模型已被用于研究這種復雜的關系，并鑒別與AD發生發展相關最重要的生化級聯信號。
AD會遺傳嗎？
是的，少數早發AD患者（可能<1%）的病因與一些常染色體顯性遺傳的基因突變有關，這些基因編碼APP、早老素1和2（PS1, 2）等參與Aβ生成的蛋白。早老素是γ分泌酶復合體的酶中心。與多數AD最為相關的基因危險因素是APOEε4，它編碼apoE4。apoE中較多的apoE3和較少的apoE2是AD的保護因素。超過60%的高加索AD患者攜帶至少一個APOEε4基因。其他已明確與AD有關的基因變異包括，其他載脂蛋白基因、clusterin (apoJ)、胞內轉運蛋白PICALM和補體成分（3b/4b）受體1，它們可影響Aβ水平、突觸功能及炎癥。
非遺傳因素有哪些？
AD危險因素還可能包括低教育程度、嚴重頭部創傷、腦血管疾病、糖尿病和肥胖。但目前尚不清楚避免這些因素是否可以減少AD發生，特別是對于那些有危險基因的人群。AD的發生可認為是危險基因與其他疾病基因和環境因素相互作用的結果。一個健康人可因為PS1突變而早期發生AD，也可能因為攜帶兩個APOEε4基因，還可能因為攜帶一個或多個不太危險的基因但有超重或糖尿病的情況。
老齡和AD的關系如何？
老齡是AD最重要的危險因素。即使是AD最危險的常染色體顯性遺傳突變，在四五十歲之前通常也不會導致明顯的病變。有幾個機制可以保護年輕的大腦不發生AD，包括高水平的生長因子，好的能量代謝和有效的蛋白質錯誤折疊清理機制和細胞修復。這些保護機制的喪失有助于AD的發展。老齡也增加了肥胖，糖尿病和動脈粥樣硬化，這可能通過代謝和血管機制促進AD的發生。炎癥可能是這些因素的共同途徑，因為免疫細胞，特別是巨噬細胞和小膠質細胞、星形膠質細胞，其炎癥活性隨著老齡而增加。其中有些活性增加是有益的，有些則可能導致老齡相關疾病如AD。
有沒有合適的治療方法？
目前AD藥物主要有三類：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；治療抑郁和行為異常類的藥物。AD腦內乙酰膽堿水平下降，抑制其降解酶乙酰膽堿酯酶，可提高膽堿能神經傳遞。過度刺激谷氨酸受體而導致的興奮毒性與AD相關，因此阻止這些受體可作為治療措施。幾項臨床試驗顯示，抑制乙酰膽堿酯酶或NMDA受體對AD有一些改善，雖然這些作用很小，也不能根治或逆轉AD。
改變飲食和生活方式有作用嗎？
通常認為采取健康的飲食和生活方式以避免高膽固醇和高血壓可能有助于預防AD，因為血管性疾病和AD有一定關聯。經常鍛煉身體可增加大腦的記憶腦區的生長因子。流行病學研究表明，社會參與和思維活躍也能降低AD風險。在小鼠模型中，活動增加和豐富環境可防止或延緩AD樣癥狀的發生。但是，在這些研究中對照組的條件都相對較差，這可能夸大了“豐富環境”的益處。
有其他的治療方法嗎？
我的觀點是，目前最重要的事情是將AD患者及其親屬加入經仔細設計、有良好對照的前瞻性臨床試驗。增加臨床試驗中AD患者和健康老年人的比例十分重要。相反，不推薦所謂“飲食療法”、效果未經證實的OTC藥物和草藥。The claims to fame for these compounds are notoriously transient. They've also added a troublesome burden of confounding variables ('noise') among trial subjects and complicate the task of designing informative clinical trials.（總之是這些化合物療效不確定，臨床試驗不嚴謹的意思，不會精確翻出來）
為什么多數藥物臨床試驗都失敗了？
有多種原因。在某些情況下，試驗表明藥物靶標沒有針對關鍵的致病機制。還有一些情況是，藥物可能會阻止一個致病途徑，但整體效益可能很小，因為在這種多因素疾病中其他的致病機制仍然在起作用。例如，在最近的一個抗Aβ制劑試驗中，APOEε4基因攜帶者有更多的副作用，且治療效應也不如非攜帶者。評估藥物是否會影響最相關的指標也很困難。大量證據表明，Aβ寡聚物對突觸和認知功能的損害比淀粉樣斑塊更大。斑塊數量可通過放射成像方法測定，但在患者上無法測定Aβ寡聚物水平，因此不能確定抗Aβ治療是否能降低有害的Aβ寡聚物水平。治療失敗也可能是由于“太少，太遲”。AD可以不知不覺的進展多年。我的一些同事認為，即使是所謂的AD早期臨床階段，其實已經到了腦功能無法逆轉的進展期了。
有逆轉AD的可能嗎？
這部分依賴于腦的可塑性，雖然AD相關因素如Aβ和apoE4損害了腦的恢復機制，但腦的可塑性仍遠高于其他器官。另一方面，去除這些因素可能會恢復其強大的修復機制，從而修復或有助于繞過被破壞的神經回路，使實現功能恢復成為可能。很多人在各種原因導致的神經損傷后都表現出良好的神經功能恢復。因此需要進行實驗以研究在消除再生的抑制因素后，AD損傷的大腦是否有類似的恢復功能。
干細胞治療可用嗎？
干細胞治療的設想是基于干細胞可能代替損毀的神經元。但對于AD仍有挑戰，因為該病影響不同腦區的多種神經元。目前還不清楚干細胞能否被誘導分化為這些種類的細胞，以及這些細胞能否有效的整合入被破壞的神經環路中，特別是在AD這種充滿有害蛋白和炎癥介質的不良環境中。消除有害因素有助于再生和修復。干細胞的當前效應是作為AD多病因研究的模型。目前可以從患者皮膚細胞中分離多能干細胞，并使之分化為神經元或其他腦細胞。比較這些細胞模型可能有助于鑒別不同患者中的致病因素和調節基因。
預防是可行的嗎？
預防性治療應該在AD首個癥狀出現前數年就開始。進行這么長時間治療，要求藥物有最小的不良反應，以及能鑒別具有顯著危險因素的人群。雖然有一些研究進展，但我們目前還沒有可靠的早期生物標志物。現在正在進行一項AD神經成像研究，以確定測量腦容量改變、腦內葡萄糖代謝和淀粉樣沉積，腦脊液Aβ和tao水平是否有助于鑒別高危人群。血漿蛋白組學研究已揭示一些可能用于AD早期診斷的蛋白“指紋”。雖然全基因組測序作為常規篩查手段還未實現，但篩查已知的顯性遺傳突變如APP, PS1, PS2和APOEε4是非常有意義的。
每個人都要進行基因檢測嗎？
需要從多方面進行考慮，包括家族史、對生活的期望及對預防疾病的期望。如果家族中曾有早發AD病例，且準備要孩子，那么進行AD相關的常染色體顯性遺傳突變檢查是恰當的。總之，AD基因檢查需要在有經驗的醫生和遺傳學顧問的建議下才可進行。很多臨床醫生不建議進行APOEε4和其他易感基因篩查，因為雖然這些基因是危險因素，但有些攜帶者并不發生AD。由于缺乏有效的預防措施，因此確定某人的發病風險也沒有很大的意義，雖然這對于我們戰勝疾病有一定幫助。
我們還有希望嗎？
當然有的。隨著我們對AD機制認識的深入，將開發出針對病因而不是癥狀的藥物，一些這樣的藥物已經開始了臨床試驗，更多的則在研發之中。應用基因組和蛋白組學大規模鑒定危險因素特征使得我們可以鑒別不同類型的患者對哪些藥物反應最好。選擇最具代表性的患者可以提高臨床實驗的效率，并有助于提供長期保護性治療策略的指導。
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