1.國內外有關ALD的技術發展現狀

1.1 發生率較高

腎上腺腦白質營養不良(ALD)是X染色體上ABCD1基因突變引起的最高發單基因遺傳性疾病。人群中ABCD1基因半合子和雜合子總發生率為1:16,800[1，2]。

1.2 臨床危害極大

ALD分為6種類型，其中兒童腦型(31-35%) 最嚴重, 多在5歲以內死亡。病理特征為雙側枕頂葉對稱分布的脫髓鞘病變(附件圖. 1)，生化特點為血漿高水平極長鏈飽和鏈脂肪酸（VLCFA）。

1.3 發病機制明確

ABCD1基因突變導致所編碼ALDP蛋白缺乏或其轉運功能受損、VLCFA不能由細胞質轉運到過氧化物酶小體內進行β-氧化降解而蓄積[3]。VLCFA與各種膜結構緊密結合，也不易與血漿蛋白結合[4]，這也可能促進其透過血腦屏障、加劇其神經系統毒性。VLCFA使發揮吞噬髓鞘碎片作用的白質內血管周圍巨噬細胞和小膠質細胞凋亡而無法保護少突膠質細胞和軸突[5]。有證據表明，腦內這些細胞由骨髓造血干細胞遷移并分化而來[6]。VLCFA對神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞毒性很強，尤其對形成髓鞘的少突膠質細胞毒性最大[7]。見附件圖.2，3.

1.4 臨床治療存在嚴重技術瓶頸

1) 異體骨髓移植

(1) 一旦有效即效果持久

異體骨髓移植對腦部病變處于極早期并有非常匹配的捐助者的ALD病人是一個適當的治療方法。 Peters 分析126個接受骨髓移植ALD患者，5年、8年總體存活率為56%，存活患者中多數病情得到改善或穩定下來[8]。

(2) 作用機制明確

異體骨髓移植之所以能夠阻止兒童腦型ALD進展，是以骨髓造血干細胞在腦內衍生為攜帶正常ABCD1基因的、具有保護性吞噬作用的、血管周圍巨噬細胞和小膠質細胞、而降解VLCFA為基礎的[9-11]。

(3) 有很多嚴重缺點

①只適用于極早期腦型ALD患者

Peters 分析126位接受異體骨髓移植ALD患者，在疾病早期、后期進行骨髓移植患者5年存活率分別為92% 、45%[12]。這說明，骨髓移植只適合極早期腦型ALD患者。

②高致死率和致殘率

在異體骨髓移植過程和其后，約20%-30%病人死亡或產生嚴重并發癥。

③其它嚴重缺點

異體骨髓移植需要HLA 抗原配型、合適配型難找、過程漫長、復雜、移植后需要使用昂貴免疫抑制劑(單次移植費用>40萬人民幣)等。

2) 治療發展趨勢-基因治療措施

Cartier 等從患兒體內分離CD34+造血干細胞（簡稱CD34+干細胞），以HIV-1病毒載體轉導正常ABCD1 cDNA并整合到這些細胞的DNA中、隨后自體移植。在移植后14-16個月，腦核磁圖像顯示病灶開始穩定或改善，結果堪比骨髓移植。在24-30個月后多種血液細胞得到重建，有9-14％粒、單核、T、B淋巴細胞表達促進VLCFA降解的ALDP蛋白質[8]。此基因治療也是以攜帶正常ABCD1基因的CD34+干細胞在腦內衍生為表達ALDP、有保護性吞噬作用的血管周圍巨噬細胞和小膠質細胞為基礎的。

基因治療缺點:

(1) 也只適用于極早期腦型ALD患者

(2) 存在誘發新基因突變的較大危險

HIV-1屬于逆轉錄病毒科RNA病毒，能整合于宿主細胞染色體而存在誘發基因突變可能。新的發現更增加了這種憂慮：人類8%的DNA來自一種非逆轉錄酶RNA病毒-伯爾納病毒，它能夠在人細胞核內復制和轉錄、導致基因突變和精神錯亂[13]。

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