細胞心肌成形術對梗死后心室重構的影響
任崇雷 高長青 李力兵
作者單位：100853 北京，解放軍總醫院心血管外科 解放軍心外科研究所
第一作者：任崇雷，電話：66937416，e-mail：renchl70@sina.com
通訊作者：高長青，e-mail：gaochangqing@yahoo.com
心室重構是心肌受損后基因表達導致一系列復雜的分子、細胞和細胞間質的改變,進而導致心臟大小、形狀和功能的改變【1】。其在組織學水平包括心肌實質重構和心肌間質重構，而后者又包含成纖維細胞增生、纖維化、血管結構改變，在組織學變化的基礎上形成心腔擴張與心臟重量增加，功能上表現為心臟收縮及舒張功能的下降。而以上表現的分子機制在于基因表達改變導致的細胞表型變化及心肌間質膠原網的量和組成的變化。
由于心室重構在大體上表現為心臟的變形及功能改變，也有人稱之為心臟重構，而以組織學的表現稱之為心肌重構或重塑，均為同一概念。
在急性心肌梗死后發生的心室的進行性擴張和外形改變,稱之為“梗死后心室重構"。目前認為急性心肌梗死后發生慢性心力衰竭的主要病理基礎是心室重構。預防急性心肌梗死后的心室重構是預防心力衰竭不容忽視的一個重要環節。心室重構問題已成為當前心血管領域重要的研究內容之一。
一、梗死后心室重構
1.梗死后心室重構的發生：在心肌梗死后,病理性刺激就會導致重構過程發生,即使心肌梗死范圍很小,并未造成即刻的心肌功能障礙,它仍然會觸發心室重構過程的發生, 實際上,所有的心肌梗死患者都會發生梗死后的心室重構現象,心室重構發生包括心肌梗死部位和非心肌梗死部位。動物實驗證明,在左心室發生心肌梗死后還會觸發右心室的心室重構發生【2】。
2.梗死后心室重構的病理基礎：心室重構的病理基礎是表型的改變。主要是由于病理性刺激引起胚胎基因的重新表達導致。這些基因的表達導致了心肌快速生長以代償心肌梗死后的心肌負荷增加,基因表達的另一個后果是膠原沉積,引起彌漫性心肌纖維化。導致心肌順應性下降并出現舒張功能障礙。血管周圍的纖維化還影響了冠狀動脈的順應性,降低了冠狀動脈儲備,造成心肌缺血的加重。心肌重構的另一個重要特征是心肌細胞死亡,包括壞死(意外性細胞死亡)和凋亡(程序性細胞死亡)。心室重構的病理學特點包括心肌細胞表型改變,心肌細胞死亡,纖維化,血管缺乏,心肌細胞肥大,線粒體缺乏, Ca2+轉運障礙,肌球蛋白運動遲緩等【2-3】。
3.梗死后引起心室重構的主要刺激因素：引起心室重構的主要刺激因素是力學超載和神經激素系統的激活【4-5】。力學超載主要是由于壓力或容量負荷超載。在急性心肌梗死時，負荷狀態的改變通常能夠造成室壁應力的不均一性即異質性增高,為盡可能維持心臟功能接近正常,未梗死的心肌組織必須代償無收縮區(重構)心肌的功能。重構的發生不僅與室壁應力的增加有關,還與未梗死的心肌組織發生容量超載性肥厚有關。力學超載又可激發神經內分泌系統的激活。急性缺血時，各種炎性因子釋放，激活腎素-血管緊張素系統及醛固酮系統，促進心臟細胞膠原基因表達及蛋白合成，加速細胞凋亡，調節基質金屬蛋白酶對細胞外基質的合成及分解作用。
4.梗死后心室重構的表現：心肌梗死后都伴有心室重構,心肌梗死與未梗死區的心肌均參與了這種病理變化。梗死區心肌壁變薄，心腔逐漸擴張，是心肌梗死后心室重塑的主要解剖結構變化，其遠期并發癥為心力衰竭、室壁瘤形成和心肌破裂。由于梗死區瘢痕缺乏舒縮功能,從而導致心腔內各方向壓力的重新分布,進而加重未梗死區心肌的重構表現為非梗死區心肌肥厚，引起全心擴大等變化【6-7】。
心肌細胞重構表現為：梗死區心肌細胞壞死，數量減少，細胞滑動、伸長，非梗死段心肌細胞肥厚，伸長；基質重構主要是細胞外基質合成及降解失平衡，膠原的質和量發生改變；血管重構表現為冠狀動脈的間質組織和動脈外膜內膠原的聚集，冠脈血管壁增厚和內皮功能失調，最終可導致整個心室整體擴張、變形，心功能不全。
5.梗死后心室重構的心功能變化：心梗后心室重構的病理學基礎決定心梗后的心功能變化。心梗后梗死區修復及疤痕形成的早期重構階段在一定程度上被認為對心功能是有益的【1】。心肌細胞重新排列明顯增加了左室容積，從而維持或增加了心輸出量。非梗死區心肌細胞的代償性肥大亦對心臟功能有一定的代償作用。但隨后發生的心梗后梗死區延伸導致心室進行性的擴張及變形，以及非梗死區心室擴張及重構，導致了心功能的總體降低【7】。
急性心肌梗死后, 由于具有收縮能力的心肌細胞壞死或凋亡導致絕對細胞數量減少而使心室收縮力下降, 由此導致心功能急劇減退是心梗后心力衰竭和死亡的主要原因。心梗后心肌間質重構，由于膠原的增生及沉積，進一步加重了心功能的降低。而心梗后血管重構，由于心肌冠狀動脈的間質組織和動脈外膜內膠原的聚集, 冠脈血管壁增厚和內皮功能失調, 加重心肌的缺血性改變，從而影響心臟收縮功能，進一步加重心功能不全。隨著心室重構的進展，梗死區心肌細胞細胞滑動、伸長, 非梗死段心肌細胞肥厚、伸長，梗死區心肌壁變薄，心腔逐漸擴張，非梗死區心肌肥厚，引起全心擴大，最終導致整個心室整體擴張、變形,由正常橢圓形向球形改變，甚至形成室壁瘤，進一步損害心功能【1，3】。
二、細胞心肌成形術對梗死后心室重構的影響
細胞心肌成形術的發展為心力衰竭的治療提供了一種新的方法。它是移植具有一定增殖能力的外源性細胞到梗死區的心肌內并在其中繁殖生長, 通過增加具有一定收縮功能的肌細胞數量來改善心功能。近10年來, 對細胞心肌成形術的研究越來越多, 應用的種子細胞也從心肌細胞發展到應用胚胎平滑肌細胞、胚胎干細胞以及成體干細胞。由于不存在供者細胞的來源、免疫排斥反應以及倫理道德方面的問題,成體干細胞成為研究的熱點,而其中又以骨髓間充質干細胞（BMSCs）倍受矚目。
細胞移植后,大鼠梗死區室壁增厚,心肌細胞數目增加，細胞外基質膠原和彈性纖維明顯減少,血管密度上調,血管周圍膠原沉積減少，整個左心室幾何形狀明顯改善，趨于正常，心功能改善。因此，干細胞移植可能通過改善心肌、基質、血管重構等多種途徑共同起作用。
1.心肌重構方面：研究證實,干細胞具有很強的可塑性,在體外和體內均成功的被誘導分化成心肌細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞【8-9】 。干細胞移植后新生的心肌細胞取代壞死及無功能的心肌；同時有心肌梗死后的缺氧環境中，干細胞傳遞信號分子,使受體殘留的心肌細胞去分化，重新進入增殖周期，減少心肌細胞凋亡，從而減少梗死面積和深度，從根本上阻止心室重構，改善心功能【10】。但最近Balsam 等【11】和Murry等【12】分別用轉基因(綠色熒光蛋白基因)細胞示蹤技術,給鼠正常和缺血受損心肌內直接注射骨髓造血干細胞后,干細胞很少能夠存活,且存活的部分干細胞分化為血細胞。因此骨髓干細胞是否可橫向分化為心肌細胞受到質疑。
2.基質重構方面：干細胞分化的同時能分泌血管內皮生長因子、心臟成纖維生長因子、肝細胞生長因子、白介素和腫瘤壞死因子等細胞因子以及心臟保護因子等物質【13】 ,同時影響某些炎性細胞因子生成，阻止膠原蛋白網被降解,抑制細胞外基質的合成，減少膠原沉積和纖維化【14-15】，減輕心臟基質重構，進而改善心室重構和心功能。
3.血管重構方面：干細胞分化為內皮組織細胞和血管平滑肌細胞, 形成新的毛細血管，建立側支循環，并分泌血管內皮生長因子、細胞因子等物質，促進毛細血管新生【8-9】。Jackson等【16】在鼠急性心肌梗死模型中用lacZ示蹤骨髓干細胞移植后的去向,組織學觀察發現血管壁內有來源于移植干細胞的內皮細胞,特別是位于鄰近梗塞區“高危”組織的毛細血管內皮細胞主要來源于干細胞,而較大血管壁中較少。Kocher等【17】在鼠心肌梗死模型中,證明人骨髓分離出的內皮祖細胞,具有促進類似于胚胎期血管形成的功能,在梗死周圍區域可直接誘導新生血管形成和原先血管的增生,減少肥厚心肌的凋亡、存活心肌得到長期挽救和存活、減少膠原沉積、持續改善心功能。因此骨髓干細胞的心肌修復、改善心功能的作用,至少部分是因為新生血管形成增加心肌血供。
4.心臟整體的影響：MSCs 移植后對心功能改善作用最重要的機制是移植的MSCs 可以維持受損心肌的相對完整性。移植的MSCs在梗死區內的生長可以使疤痕區組織增厚, 增加了心臟的順應性和彈性, 使心室壁富有彈性，從而限制心室特別是梗死區疤痕組織的膨展及擴大與心室整體擴張,保持心臟大體形狀，也就抑制了梗死部位心肌“重構”的過程,延緩了異常功能減退的進程，使舒張和收縮功能改善。
Shake等【18】認為,BMSCs移植后可以改變在心室重構過程中膠原酶以及其它引起心室壁變薄的酶的活性, 因此移植的BMSCs可以增加心室收縮時梗死部位心肌的變厚程度，這對心功能的恢復非常有幫助。Jain等【19】在利用骨骼肌成肌細胞進行小鼠心肌梗死區移植的實驗中也認為,細胞移植增強心功能主要是抑制梗死及存活心肌的心室重構的結果，而不是骨骼肌成肌細胞主動產生的，其機制可能是通過增加心肌纖維化所致，另外也可能是移植細胞釋放生長因子刺激血管生成產生的保護作用。Bittira【20】及Berry等【21】的研究也得出了同樣的結論, 認為細胞移植后心功能恢復的主要原因可能并非是由于收縮力的增加而是由于減少了疤痕組織的向外膨出以及心室的擴張，抑制心梗后重構，而維持了收縮及舒張心功能。
總之，干細胞移植后通過各種因素共同作用于梗死后心臟,一方面通過直接分化成心肌細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞等功能細胞，同時干細胞在微環境刺激下，分泌或調節一些活性因子，而影響宿主心肌，從心肌、基質及血管多方面及分子、基因、細胞、大體心臟形態等多水平減輕或逆轉MI后左心室重構,有利于心室舒張和收縮功能的穩定,從而可能改善病人癥狀和轉歸。
雖然，細胞移植作為一種新興的治療方法已展示出其可喜的成果和特有的優勢，為修復心肌治療提供了希望和誘人的前景，但應用于臨床仍有諸多問題需要解決【22-23】。一方面有研究者提出質疑,認為骨髓干細胞移植入心肌內并不能分化為心肌細胞,初步觀察到的有益作用可能是促進了新生血管形成,改善心肌供血的結果。移植過程可能影響冠脈循環,而且可能具有致心律失常。另一方面干細胞修復心肌的信號轉導和調控機制以及移植細胞的最佳數量及移植途徑等關鍵問題仍有待解決。如干細胞移植的基礎實驗仍以鼠心居多，而鼠心的大小和梗死部位的大小與人相比是很小的,干細胞為重塑大面積MI所需的量可能要超過實際限制。同樣干細胞移植對心室重構的影響研究亦多局限于對組織學及大體形態的研究，其改善心功能的機理及具體分子機制還不清楚，仍需進一步研究。而對心梗后心室重構的預防及治療，亦不應局限于單一的細胞心肌成形術，應結合外科手術、基因治療、藥物治療進行綜合性治療，從心室重構的各個方面（細胞、血管、基質）及層次（大體形態、組織水平、基因及分子水平）進行調控。
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