吸烟与甲状腺疾病
吸烟对人体健康的危害正日益受到重视[1]，除了会导致肺癌以外，吸烟对人体心血管、内分泌等各大系统的影响已成为近年来研究的热点。烟草燃烧后的产物如尼古丁、硫氰酸盐等可通过干扰神经、内分泌系统的稳态，进而影响多种疾病的发生发展过程。本文就近年来有关吸烟与甲状腺疾病关系的研究进展加以综述。
1吸烟对甲状腺功能的影响
吸烟是否影响甲状腺功能一直存有争议。80年代初就有学者在研究吸烟与体重下降关系时，推测与吸烟改变甲状腺功能有关。随后出现大量的相关报道，但结果差异很大[2,3]。目前认为，吸烟对甲状腺功能影响是多因素综合作用的结果，与吸烟者年龄、基础甲状腺功能状态、身体素质、地区、烟草成分、吸烟程度及吸烟方式等因素有关。对于正常成人，吸烟一般不影响甲状腺功能，或仅轻度增加T3和甲状腺球蛋白（Tg）[4]。对亚临床甲状腺功能减退而言，吸烟者TSH、T3/FT4、胆固醇和低密度脂蛋白均高于非吸烟者；而典型甲状腺功能减退患者中，吸烟者与非吸烟者相比，甲状腺激素谱相似，只是临床症状、体征及生化改变更为显著[5]。事实上，吸烟对甲状腺功能的影响是长期作用的结果，短时间持续吸烟并不引起血清TSH的变化[2,6]。
吸烟影响甲状腺功能的具体机制不明，与烟草燃烧的产物及其在人体内代谢产物有关。其中尼古丁、硫氰酸盐和苯并芘的作用较为明确。尼古丁本身并不影响甲状腺激素的分泌及作用，但可刺激交感神经兴奋[2,7]。与吸烟者血清浓度相似的硫氰酸盐可抑制猪甲状腺细胞的碘转运和有机化，抑制甲状腺过氧化酶活性，促进碘外流及碘化酪氨酸偶联，从而具有抗甲状腺作用[8]。而苯并芘等烟草成分增加肝细胞微粒体酶活性，加速甲状腺激素的降解[5]。
2吸烟与甲状腺肿
大量流行病学资料显示，吸烟可促进甲状腺肿的发生[2]。在瑞典,一项超过4000人的流行病学调查发现，女性吸烟者中非毒性弥漫性和结节性甲状腺肿的发生率为14.2%，而戒烟者和非吸烟者仅为7%和8.9%。在丹麦,有学者用B超检查了219名健康者的甲状腺体积，也得出类似的结论。他们发现，吸烟者中甲状腺肿的发生率为29.9%，远高于非吸烟者的2.7%，甲状腺的平均体积在吸烟者中为26ml，非吸烟者仅为15ml，并且吸烟者还伴有血清Tg的升高。
吸烟致甲状腺肿的机制尚未阐明，但硫氰酸盐的作用不容忽视。硫氰酸盐是氢化氰脱毒后的产物，吸烟者血硫氰酸盐的含量与吸烟的程度成正比，并且体外实验也证实其有抑制甲状腺功能和促发甲状腺肿的作用。然而，在非缺碘地区有报道并未发现吸烟者中甲状腺肿的发生率高于非吸烟者，提示吸烟可能仅是致甲状腺肿物质中的一种协同因素，当其它因素如碘缺乏存在时，便可诱发甲状腺肿。此外，Georgiadis等[9]发现，吸烟致甲状腺肿的现象仅发生在有甲状腺肿家族史的患者中，说明遗传因素也扮演一定角色。
3吸烟与自身免疫性甲状腺疾病
吸烟对人体免疫系统的影响涉及细胞免疫和体液免疫，可抑制自然杀伤细胞的活性，增加T细胞总数，减少CD4+细胞，升高CD8+细胞，血清中IgG、IgM和IgA水平亦可下降10%-20%。现已证实，吸烟参与克隆氏病和类风湿性关节炎的发病过程。其与自身免疫性甲状腺疾病的关系也日益受到人们的重视[2]。
众所周知，Graves病是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，其发病机制与遗传和环境因素有关。而吸烟可能是环境刺激因子之一，可诱导具有遗传易感性的个体发生本病[10]。Bartalena等[2]观察167位Graves甲亢患者，发现其吸烟率为48%，明显高于正常对照的28%。由于Graves甲亢患者精神紧张、神经质，其吸烟欲望高于常人，吸烟数量增加，并且吸烟者常伴有饮酒、喝咖啡等其它行为，这些使得人们对吸烟在Graves甲亢发病机制中的作用提出质疑。但Prummel等[11]通过病例对照研究证实，吸烟与Graves甲亢存在相关性（OR=1.9），对Graves眼病尤然（OR=7.7）。他们认为，吸烟者体内抑制性T淋巴细胞活性降低，免疫监视功能受损，导致针对甲状腺的辅助性T淋巴细胞克隆性增殖，由此诱发Graves甲亢。此外，烟雾中蒽的作用也不能忽略，有学者就用3-甲基胆蒽在易感大鼠中诱导出自身免疫性甲状腺炎的模型。
吸烟与桥本甲状腺炎关系的研究报道较少。Fukata等[12]调查了387位桥本甲状腺炎患者，发现吸烟可增加甲状腺功能减退的发生，并可能与硫氰酸盐有关。在产后甲状腺炎患者中，有报道每天吸烟超过20支与甲状腺功能紊乱有显著相关性，尤其与产后长期甲减有关。Kuijpens等[13]也证实吸烟可作为影响产后甲状腺功能的一种独立危险因素。
4吸烟与Graves眼病
1987年，有报道首次提出吸烟与Graves眼病有关。随后大量研究均证实了这一现象并得到广泛认可[2,14]。Pfeilschifter[14]随访了253位Graves病初发患者，发现吸烟者眼病的发生率及严重程度明显高于非吸烟者，并且眼病发生率与吸烟程度有关。不仅如此，吸烟还影响Graves眼病的治疗效果[15]。
吸烟如何触发或加重Graves眼病已成为研究热点[2]，目前认为，其可能的机制包括：1）吸烟具有直接的激惹作用，引起眼部软组织炎症反应如流泪、烧灼感、结膜水肿等；2）吸烟引起体内免疫功能紊乱，参与Graves眼病的发病机制。吸烟可增加Graves病患者体内Tg含量，使抗Tg抗体滴度升高，由于Tg与乙酰胆碱脂酶具有结构同源性，后者又广泛分布于眼外肌的神经/神经及神经/肌肉接头处，从而通过交叉反应引起眼外肌损伤。此外，吸烟还可能影响TSH受体结构，增加其免疫原性，使得甲状腺刺激抗体（TSAb）产生增多，与眼眶后组织的TSH受体反应增强，导致甲状腺相关眼病的发生。最近，Prummel等[16]还发现，吸烟还可以上调GD患者球后成纤维母细胞热休克蛋白Hsp72的表达，促进Hsp72抗体的产生，这可能是Graves眼病发生的一个重要因素。3）吸烟通过改变球后组织细胞因子、生长因子及粘附分子的表达与活性，引起局部微环境的紊乱，影响Graves眼病的发生及进展。Metcalfe和Weetman[17]证实，吸烟引起的局部缺氧可增加球后成纤维细胞DNA、蛋白质及葡聚糖胺的产生，并促进细胞因子的作用。
5吸烟与婴幼儿甲状腺疾病
吸烟是否影响胎儿及婴幼儿甲状腺功能受到医学界广泛的关注。研究显示，妊娠期间吸烟的孕妇（包括被动吸烟）所产婴儿生长发育迟滞，体重较轻，甲状腺体积增加，脐带血TSH正常或降低，T4、FT4I正常或增高，硫氰酸盐、Tg含量均增加，并且脐带血硫氰酸盐含量与母体血中浓度正相关，与吸烟程度呈正相关[4,18,19]。Gasparoni等[18]认为，正是由于硫氰酸盐直接作用于胎儿甲状腺，使Tg 增加，进而引起甲状腺肿大。尼古丁诱导的慢性交感神经兴奋也与上述临床表现有关。吸烟的这一影响可从胎儿延续至一周岁，若出生后仍受父母吸烟干扰，则影响更持久。不过，父母吸烟对婴幼儿生长发育尚未见明显影响。然而也有学者持不同意见[19]。他们发现，宫内发育迟缓的婴儿脐带血硫氰酸盐含量与正常婴儿无显著差异，并且与甲状腺功能无相关性。由此可见，吸烟对胎儿生长发育及甲状腺功能的影响尚待深入研究。
6结语
综上所述，吸烟可能是影响甲状腺功能，诱发甲状腺疾病的一种重要的环境因素。虽然其具体致病机制尚未完全阐明，但临床医生应充分意识到吸烟对甲状腺肿、自身免疫性甲状腺疾病，尤其是Graves眼病发生进展的潜在危害性，在治疗过程中应劝告病人戒烟。此外，为防止胎儿宫内发育迟缓和甲状腺肿大，妊娠期妇女应戒烟，并避免被动吸烟。
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