據美國物理學家組織網12月22日（北京時間）報道，斯坦福大學研究人員通過對白血病干細胞的基因表達方式研究發現，癌癥干細胞基因表達水平更高的病人比表達水平低的病人預后效果要差很多，該發現首次通過臨床數據證明了癌癥干細胞概念。醫療人員可據此預測群體病人的治療結果，并幫助開發新的臨床療法。研究發表在12月22日的《美國醫學會雜志》（JAMA）上。

幾年前提出的癌癥干細胞概念認為，某些癌癥起源于一小撮自我更新能力很強的細胞，這一小撮細胞即是癌癥干細胞。這些癌癥干細胞能不斷補充生成新的癌癥細胞，癌癥要徹底治療，必須清除這些干細胞。癌癥干細胞對抗治療已經在一些固狀腫瘤和血癌的動物模型中得到驗證，雖然有大量實驗室證據支持，但至今還缺乏臨床證據。

論文合著者、斯坦福癌癥中心醫務部艾什·埃里沙德和同事拉文達·馬杰提今年9月曾在實驗室小鼠中，對非霍奇森淋巴瘤癌癥干細胞表面發現的蛋白質CD47研究發現，CD47是癌癥干細胞的“保護傘”，有了它，很多藥物對這些細胞無效。CD47在其他幾種癌癥干細胞中也存在。馬杰提認為這些動物實驗中發現的證據在人體中也應該存在。

他們用兩種能識別白血病干細胞的表面標記，從7個白血病患者的腫瘤樣本中分離出這些白血病干細胞，將腫瘤干細胞和其他腫瘤細胞的基因表達方式進行了對比，結果有52%的基因表達不同。

癌癥干細胞基因表達方式和正常的血液干細胞很相似，不僅能自我更新，還能像正常干細胞在需要時候才分裂。為了逃避那些針對迅速分裂細胞的傳統治療方法，它會選擇少量分裂，潛伏著，等待機會“東山再起”。

研究人員還對來自1000多位急性骨髓白血病病人的4組腫瘤樣本進行了對比研究，發現在“癌癥干細胞基因高表達”和“治療結果差”之間存在很強的相關性。在一組德國樣本中，高表達病人3年內死亡的絕對風險高達78%，而低表達病人僅為57%。同樣，無病生存率、某個時期再度惡化可能性、對抗初次治療頑固性等指標也如此。

論文第一作者、斯坦福大學癌癥系統生物學中心安德魯·簡托斯表示，白血病干細胞的信號越強，病人壽命越短，病情惡化得越快，治療效果就更差。目前，研究小組正在繼續研究數據，以最終從各種結合抗體療法中確定哪些療法對癌癥干細胞高表達基因信號的病人最有效。

研究人員發現某些干細胞基因活性與罹患急性髓樣細胞性白血病病人的后果之間有關系

　　芝加哥 – 據12月22/29日刊《美國醫學會雜志》上的一項研究披露，研究人員在對白血病干細胞(LSC)進行檢查時發現，那些含LSC基因有著較高活性的罹患急性髓樣細胞性白血病的患者總體上看來有著較差的無不良事件及無復發性存活率。

　　根據文章的背景資料：“在許多種癌癥中，特別的細胞亞群看來具有獨特的引起和維持腫瘤的能力。對這一癌性干細胞模型的最強有力的支持來自在免疫缺陷小鼠中的移植檢驗;該檢驗表明，人類急性髓細胞樣白血病(AML)是由自我更新的白血病干細胞所驅動的。這一癌性干細胞模型的一個重大蘊涵是：必須消除LSC才能根除該癌癥并治愈病人。盡管AML是這一模型獲得實驗支持的第一種人類的惡性腫瘤，但其臨床意義還有待充分建立。”

　　加州帕洛阿圖市斯坦福大學的Andrew J. Gentles, Ph.D.及其同事對來自原發性AML和正常病人的富集(即有著較高濃度的)有LSC的樣本進行了基因表達(活性)譜的檢查。這些樣本是在2005年4月至2007年7月間從美國的一個醫療中心獲得的。來自4個獨立小組(n=1,047)的AML腫瘤基因表達譜數據集也接受了評估。

　　研究人員發現，在細胞分揀的AML樣本中，53個基因的表達水平可將LSC-富集的細胞群與其他的細胞亞群區分開來。在原發性AML腫瘤樣本中的總結了這些基因表達的一個LSC評分與4個獨立的患者組中的臨床結果具有相關性。在具有正常染色體組型(某個細胞的一組染色體)或染色體異常的患者中，LSC評分高與患者較差的總體、無不良事件及無復發存活率有關。

　　研究人員寫道：“在LSC分數低的病人組中，3年時的絕對死亡風險為57%，而在LSC分數高的病人組中，該數字為78%。在另外一個具有無不良事件存活率數據的組群中，有70名具有正常染色體組的病人的在第三年時出現一個不良事件的風險在LSC低分組中為48%，而在LSC高分組中則為81%。”

　　LSC分數還與誘導化療的最初反應有關，因為LSC高分與較低的好轉率有著很強的相關性。

　　“在這一研究中，我們證明，一個與LSC富集細胞亞群有關的基因表達評分在AML中是一個獨立的預后因子。在多個獨立的組群中，其LSC高分與不良后果有關…..如果獲得前瞻性實驗的證實，所述的LSC評分可被結合到測定AML患者預后的常規的臨床實踐之中，并可在結合基于風險的分級或隨機化方略的臨床試驗中使用。”

　　研究人員補充說，這一研究第一次直接描述了富集有AML啟始細胞的一個識別標志(即一組基因的活性水平可使一種細胞類型與另外一種細胞類型區別開來)，并將這種識別標志與診斷樣本的基因表達譜進行關聯，使得病人的臨床特征與病理特征得以聯系起來。 “最后，這一模型對癌癥治療具有重大的意涵，其中最明顯的是，為了治愈患者，癌癥干細胞必須消除。要在AML中做到這一點，人們必須研發以LSC作為標靶的新療法。”

原文如下：

JAMA. 2010;304[24]:2706-2715)
　　Researchers find association between activity of certain stem cell genes and outcomes for patients with acute myeloid leukemia

　　CHICAGO – In an examination of leukemic stem cells (LSC), researchers have found that patients with acute myeloid leukemia who had higher activity of certain LSC genes had worse overall, event-free and relapse-free survival, according to a study in the December 22/29 issue of JAMA.

　　“In many cancers, specific subpopulations of cells appear to be uniquely capable of initiating and maintaining tumors. The strongest support for this cancer stem cell model comes from transplantation assays in immunodeficient mice, which indicate that human acute myeloid leukemia (AML) is driven by self-renewing leukemic stem cells,” according to background information in the article. “A major implication of this cancer stem cell model is that the LSCs must be eliminated to eradicate the cancer and cure the patient. While AML was the first human malignancy for which this model gained experimental support, its clinical significance has yet to be fully established.”

　　Andrew J. Gentles, Ph.D., of Stanford University, Palo Alto, Calif., and colleagues examined gene expression (activity) profiles of LSC-enriched (higher concentration) subpopulations from primary AML and normal patient samples. These samples were obtained at a U.S. medical center between April 2005 and July 2007. Other data sets of profiles of AML tumors from 4 independent groups (n = 1,047) also were evaluated.

　　The researchers found that expression levels of 52 genes distinguished LSC-enriched populations from other subpopulations in cell-sorted AML samples. An LSC score summarizing expression of these genes in primary AML tumor samples was associated with clinical outcomes in the 4 independent patient groups. High LSC scores were associated with worse overall, event-free, and relapse-free survival among patients with either normal karyotypes (set of chromosomes of a cell) or chromosomal abnormalities.

　　“The absolute risk of death by 3 years was 57 percent for the low LSC score group compared with 78 percent for the high LSC score group. In another cohort with available data on event-free survival for 70 patients with normal karyotypes, the risk of an event by 3 years was 48 percent in the low LSC score group vs. 81 percent in the high LSC score group,” the researchers write.

　　The LSC score was also associated with primary response to induction chemotherapy, because high LSC scores strongly correlated with lower remission rates.

　　“In this study, we show that a gene expression score associated with the LSC-enriched subpopulation is an independent prognostic factor in AML, with high LSC score associated with adverse outcomes in multiple independent cohorts. … If prospectively validated, the described LSC score may be incorporated into routine clinical practice for predicting prognosis in patients with AML and used in clinical trials incorporating risk-based stratification or randomization strategies.”

　　The researchers add that this study is the first to directly define a signature (a group of genes whose level of activity distinguishes one cell type from another) of enriched AML-initiating cells and to relate this signature to expression profiles of diagnostic specimens, allowing a link to corresponding clinical and pathological features of patients. “Ultimately, this model has major implications for cancer therapy, most notably that in order to achieve cure, the cancer stem cells must be eliminated. To accomplish this in AML, novel therapies targeting LSC must be developed.”


　　(JAMA. 2010;304[24]:2706-2715)
http://chinese.eurekalert.org/en/pub_releases/2010-12/aaft-rfa121610.php

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