胰岛β细胞功能并非不能逆转，而是采取行动太晚
胰岛β细胞功能并非不能逆转，而是采取行动太晚
作者：邹大进 第二军医大学附属长海医院
正如DeFranzo所提出的，如果采用四联治疗（生活方式干预＋二甲双胍＋TZD＋GLP-1类似物）——多因素干预，其疗效比ADA推荐的生活方式干预＋二甲双胍很可能好得多。应该将初诊2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以实现β细胞功能逆转。
主要矛盾是β细胞凋亡增加
2006年美国糖尿病学会（ADA）的报告表明，肥胖者存在10~20年的代偿阶段（胰岛β细胞数量不断增加），在此阶段如果代偿成功，就不会发生2型糖尿病。2005年《Science》上文章指出，2型糖尿病患者胰岛β细胞的凋亡和复制、增生都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制β细胞凋亡，就有希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。
目前没有实现β细胞功能逆转的原因，是存在四大难题：（1）空腹血糖和餐后血糖进行性恶化，导致糖化血红蛋白（HbA1c）进行性恶化；（2）β细胞凋亡增加，导致β细胞功能进行性恶化；（3）目前的治疗以低血糖为代价，加重了对β细胞功能的损伤；（4）一些药物导致患者体重增加。
今年ADA年会Banting奖获得者DeFranzo长期致力于胰岛素抵抗（IR）研究。他认为：（1）血糖正常的肥胖人群，β细胞功能已下降50%，而此时β细胞数量并未减少。如果此时消除β细胞功能下降，就能逆转2型糖尿病。（2）空腹血糖受损（IFG）人群β细胞功能下降已达70%。（3）新诊断2型糖尿病患者，β细胞功能已下降90%，而此时β细胞数量仅减少50%。如果能充分利用残存β细胞实现功能恢复，就能很好地控制血糖。所以他指出，我们对β细胞功能衰退的认识不够，主要是应对措施不够积极。
β细胞功能下降“十因素”
（1）衰老：线粒体异常、三羧酸循环流量下降，导致β细胞功能下降；（2）遗传：TCF7L2异常，影响GLP-1功能和线粒体功能；（3）IR：主要需解决肥胖与运动少的问题；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰岛淀粉样多肽的沉积；（7）肠促胰岛素（Incretin）作用下降；（8）脑能量平衡失调：瘦素抵抗、脑IR；（9）α细胞增殖和分泌上升；（10）肾糖重吸收：研究显示使用肾糖吸收抑制剂可以减轻体重并使HbA1c下降1.6%。
β细胞凋亡的机制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性协同作用、胰岛素特异性炎症反应、药物对β细胞的影响。抑制上述凋亡机制，是逆转β细胞功能的重要途径。
我们并非无计可施
目前有利于逆转β细胞功能的手段有：
（1）GLP-1：2004年人们已经发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。因此，GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子、生长因子和生存因子。
有学者采用葡萄糖钳夹技术证实，exendin-4与甘精胰岛素治疗2型糖尿病，二者降低HbA1c的强度几乎一致，但exendin-4组患者体重下降，C肽分泌水平显著提高。可见，这两种药物的主要差异在于对β细胞功能的保护上。
（2）DPP-4抑制剂：临床试验显示，对2型糖尿病患者使用DPP-4抑制剂，可使血糖下降、第一时相胰岛素分泌增加、C肽水平与第一时相胰岛素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。
（3）噻唑烷二酮类（TZD）：对β细胞兼有直接和间接保护作用。TRIPOD、DREAM研究分别显示，TZD可使IGT风险下降55%、62%，其预防糖尿病的疗效远优于改变生活方式治疗；且TZD具有较长时间的临床效应，对血糖控制比较平稳，意味着更有利于改善β细胞功能。
今年ADA年会上发布了ACT
NOW试验的结果。该试验共入选602例IGT或IFG患者，随机分组使用匹格列酮或安慰剂，随访观察2.6年。糖尿病年发病率：1.5% vs.
6.8%。更可喜的是，葡萄糖处理指数（DI，胰岛素敏感性×胰岛素分泌指数）非常明显增高，意味着有望实现糖尿病逆转。
（4）胰岛素强化治疗：我国学者在《Diabetes
care》上发表的报告显示，72%2型糖尿病患者在胰岛素强化治疗后3个月实现了β细胞功能逆转，1年时仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。
（5）减重：2003年《Diabetes》上一篇报告指出，减重手术可使2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌在术后6个月时恢复正常，实现β细胞功能逆转，不需要药物治疗。今年JAMA上发表的一项研究，入选60例极度肥胖的糖尿病患者，一组接受胃捆扎术，一组采用常规糖尿病控制治疗。结果显示，手术组患者体重显著下降，而常规组无显著改变；手术组73%患者糖尿病被治愈（定义为：空腹血糖＜7
mmol/L，HbA1c＜6.2%），不再需要继续治疗，而常规组治愈患者仅占13%。
此外，肾糖吸收抑制剂的应用研究将有望解决肾糖吸收增多的问题；甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrR）已成为重要靶点；干细胞治疗也给胰岛β细胞功能逆转带来了更大希望。
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