胰島β細胞功能并非不能逆轉，而是采取行動太晚
胰島β細胞功能并非不能逆轉，而是采取行動太晚
作者：鄒大進 第二軍醫大學附屬長海醫院
正如DeFranzo所提出的，如果采用四聯治療（生活方式干預＋二甲雙胍＋TZD＋GLP-1類似物）——多因素干預，其療效比ADA推薦的生活方式干預＋二甲雙胍很可能好得多。應該將初診2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以實現β細胞功能逆轉。
主要矛盾是β細胞凋亡增加
2006年美國糖尿病學會（ADA）的報告表明，肥胖者存在10~20年的代償階段（胰島β細胞數量不斷增加），在此階段如果代償成功，就不會發生2型糖尿病。2005年《Science》上文章指出，2型糖尿病患者胰島β細胞的凋亡和復制、增生都比正常人更加顯著，也就是說，如果我們能抑制β細胞凋亡，就有希望利用其增生、復制活躍的特點，實現2型糖尿病的逆轉。
目前沒有實現β細胞功能逆轉的原因，是存在四大難題：（1）空腹血糖和餐后血糖進行性惡化，導致糖化血紅蛋白（HbA1c）進行性惡化；（2）β細胞凋亡增加，導致β細胞功能進行性惡化；（3）目前的治療以低血糖為代價，加重了對β細胞功能的損傷；（4）一些藥物導致患者體重增加。
今年ADA年會Banting獎獲得者DeFranzo長期致力于胰島素抵抗（IR）研究。他認為：（1）血糖正常的肥胖人群，β細胞功能已下降50%，而此時β細胞數量并未減少。如果此時消除β細胞功能下降，就能逆轉2型糖尿病。（2）空腹血糖受損（IFG）人群β細胞功能下降已達70%。（3）新診斷2型糖尿病患者，β細胞功能已下降90%，而此時β細胞數量僅減少50%。如果能充分利用殘存β細胞實現功能恢復，就能很好地控制血糖。所以他指出，我們對β細胞功能衰退的認識不夠，主要是應對措施不夠積極。
β細胞功能下降“十因素”
（1）衰老：線粒體異常、三羧酸循環流量下降，導致β細胞功能下降；（2）遺傳：TCF7L2異常，影響GLP-1功能和線粒體功能；（3）IR：主要需解決肥胖與運動少的問題；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰島淀粉樣多肽的沉積；（7）腸促胰島素（Incretin）作用下降；（8）腦能量平衡失調：瘦素抵抗、腦IR；（9）α細胞增殖和分泌上升；（10）腎糖重吸收：研究顯示使用腎糖吸收抑制劑可以減輕體重并使HbA1c下降1.6%。
β細胞凋亡的機制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性協同作用、胰島素特異性炎癥反應、藥物對β細胞的影響。抑制上述凋亡機制，是逆轉β細胞功能的重要途徑。
我們并非無計可施
目前有利于逆轉β細胞功能的手段有：
（1）GLP-1：2004年人們已經發現，使用GLP-1后，β細胞再生增強而凋亡受抑制，并促進了胰管干細胞向β細胞分化。因此，GLP-1類似物被稱為β細胞的分化因子、生長因子和生存因子。
有學者采用葡萄糖鉗夾技術證實，exendin-4與甘精胰島素治療2型糖尿病，二者降低HbA1c的強度幾乎一致，但exendin-4組患者體重下降，C肽分泌水平顯著提高。可見，這兩種藥物的主要差異在于對β細胞功能的保護上。
（2）DPP-4抑制劑：臨床試驗顯示，對2型糖尿病患者使用DPP-4抑制劑，可使血糖下降、第一時相胰島素分泌增加、C肽水平與第一時相胰島素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。
（3）噻唑烷二酮類（TZD）：對β細胞兼有直接和間接保護作用。TRIPOD、DREAM研究分別顯示，TZD可使IGT風險下降55%、62%，其預防糖尿病的療效遠優于改變生活方式治療；且TZD具有較長時間的臨床效應，對血糖控制比較平穩，意味著更有利于改善β細胞功能。
今年ADA年會上發布了ACT
NOW試驗的結果。該試驗共入選602例IGT或IFG患者，隨機分組使用匹格列酮或安慰劑，隨訪觀察2.6年。糖尿病年發病率：1.5% vs.
6.8%。更可喜的是，葡萄糖處理指數（DI，胰島素敏感性×胰島素分泌指數）非常明顯增高，意味著有望實現糖尿病逆轉。
（4）胰島素強化治療：我國學者在《Diabetes
care》上發表的報告顯示，72%2型糖尿病患者在胰島素強化治療后3個月實現了β細胞功能逆轉，1年時仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。
（5）減重：2003年《Diabetes》上一篇報告指出，減重手術可使2型糖尿病患者第一時相胰島素分泌在術后6個月時恢復正常，實現β細胞功能逆轉，不需要藥物治療。今年JAMA上發表的一項研究，入選60例極度肥胖的糖尿病患者，一組接受胃捆扎術，一組采用常規糖尿病控制治療。結果顯示，手術組患者體重顯著下降，而常規組無顯著改變；手術組73%患者糖尿病被治愈（定義為：空腹血糖＜7
mmol/L，HbA1c＜6.2%），不再需要繼續治療，而常規組治愈患者僅占13%。
此外，腎糖吸收抑制劑的應用研究將有望解決腎糖吸收增多的問題；甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrR）已成為重要靶點；干細胞治療也給胰島β細胞功能逆轉帶來了更大希望。
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